인슐린 저항성이란? 당뇨병과 비만, 당뇨약 빅토자, 비만약 삭센다와 위고비 관계

당뇨병에는 1형과 2형이 있는데요, 인슐린 저항성 때문에 생긴 것이 바로 제2형 당뇨병입니다. 즉 췌장이 인슐린을 만들어내지 못하는 1형과 달리, 2형은 인슐린이 열심히 일해도 소용이 없어져서 생긴 당뇨입니다.  인슐린이 저항을 당하기 때문에 혈당이 사용되지 못하고 혈액에 그냥 둥둥 떠다니는 것이죠.  혈당이 많아진 이유는 1차적으로 그만큼 영양을 과하게 섭취했기 때문입니다.  혈당이 높으면 당뇨 또는 비만이 생깁니다. 당뇨는 비만의 원인이 되기도 하고, 비만은 당뇨의 원인이 되기도 합니다. 당뇨병을 치료하다 보면 체중이 줄기도 하는데요,  이게 바로 그 유명한 삭센다(Saxenda)가 개발되게 된 계기라 합니다. 삭센다는 하루에 한번 자가 피하주사 할 수 있는 약입니다. 원래 빅토자 Victoza 라는 이름으로 당뇨병 피하 주사제로 만들었었는데,  우연치 않게 이것으로 치료하던 분들이 체중이 줄어서 비만치료제로 개발했다고 합니다. 물론 그 성분은 리라글루타이드( Liraglutide )로 동일합니다. 2021년에는 1주일에 1회 피하주사하는 위고비(Wegovy)가 미국에서 비만치료제로 허가가 났습니다. 

인슐린 저항성이란?

과식하거나 운동이 부족하게 되면 과영양 상태가 됩니다. 보통 정상적인 경우 음식으로 들어온 지방산은 간의 미토콘드리아에서 산화되어 에너지화 됩니다. 하지만 그러고도 남는 경우, 즉 과영양상태가 되면 넘쳐흐르는 잉여 지방산을 가지고 Diacylglycerol과 Ceramide, Triglycerid (TG)를 합성합니다. 이 Triglyceride는 몸이 뚱뚱해지는 지방조직의 원인이고요 (과잉적일 때 비만이 됨). Diacylglycerol과 Ceramide은 과잉이 되면 스트레스조절 세린 인산화효소(Stress-regulated Serin kinase)를 자극합니다. 이 효소는 인슐린 수용체를 인산화시켜서 인슐린에 덜 반응하게 한다고 합니다. 말하자면 밥먹으라는 인슐린의 말을 안 듣게 하는 거죠. 인슐린이 열심히 세포더러 혈당좀 먹으라고 해도 안 먹게 되는 겁니다.  인슐린의 명령에 저항합니다. "이제 더 이상은 못 먹겠다, 인슐린놈아". 그리곤 혈액속에 남아있는 과잉 당은 혈액을 끈적 끈적한 설탕물로 만들고 여기 저기 몸을 고장내고 다닙니다. 

원래 인슐린은 성장을 관장하는 호르몬이죠. 즉 몸을 성장시키기 위해서 영양분 중 당이 들어오면 세포들이 당을 흡수해서 에너지원으로 쓰게 하고, 지방이 들어오면 지방세포에 지방을 저장하게 하고, 포도당이 너무 많으면 포도당을 잘라서 지방산을 저장지방으로 묶어 쓰게 하는 등  그런 역할을 하는 호르몬입니다. 그런데 인슐린에 저항하는 기전이 생기는 것은 생리학적으로 어떻게 해서든 정상화 시키고 싶었던 반사작용이 아닐까 추측해봅니다. 

인슐린 저항성 개선하는 약들의 원리, 즉 비만 치료의 원리

영양을 너무 많이 섭취하면 올라가는 홀몬이 또 있습니다. 인크레틴(incretin) 이라고 하는 것인데요,  장에서 음식을 흡수할 때 혈당이 너무 높아지지 않게 하려는 그런 역할을 합니다. 이것들은 여러 장기에 전체적인 명령을 내립니다. 일단, (1) 췌장에게는 인슐린을 많이 분비하라고 하고요, (2) 위(stomach) 에서는 소장으로 음식 방출을 좀 천천히 하라고 합니다. 빨리 소화하면 혈당이 급히 올라가니까요. (3) 간(Liver) 에게는 포도당을 새로 합성하지 말라고 합니다(포도당신생합성 금지명령). 가뜩이나 많은데 억지로 또 만들면 되겠냐 라고 말하는 것이겠죠. (4) 뇌(brain) 에게도 명령합니다. 식욕을 감소시키라고요. 그래야 밥을 더이상 안먹을 거니까요. 그리고 (5) 근육에게는 빨리 혈당을 받아먹으라고 명령을 내립니다. 지금 그러고 있을 때가 아니다. 어서 혈당을 가지고 들어가라. 혈당을 가지고 들어가면 이제 인슐린 민감성이 올라갑니다. 그리고, (6) 췌장에게 돌아와서 말합니다. "이제 인슐린을 더 만들어도 되겠다!"

내몸의 인크레틴 계속 활용하게 하기 ( DPP4억제제)

지금 가지고 있는 내 몸이 만든 인슐린의 민감성을 올리고, 더 나아가 췌장에게 인슐린을 더 만들어내라고 명령하는 이 인크레틴에은 GLP-1 (Glucagon like peptide)와 GIP (Gastrin Inhibitor peptide) 가 있습니다. 그런데 안타까운 것은 이들의 효과가 5분 정도밖에 지속되지 않는다는 겁니다. 왜냐면 DPP-4 (DiPeptide Peptidase-4) 라는 펩타이드 분해효소가 5분대기조로 기다리고 있다가 인크레틴을 작살내기 때문입니다. 그래서 DPP-4를 억제하면 이 인크레틴의 활동 시간은 1시간도 넘게 연장됩니다. DPP-4 를 억제하는 약물 중 유명한 성분은 sitagliptin (시타클립틴) 이 있습니다. 상표명은 자누비아입니다.  

외부로부터 길게 가는 인크레틴을 몸에 넣어주기 (GLP1)

이 인크레틴과 유사한 펩타이드를 외부에서 주사로 넣어주는 방법도 있습니다. DPP-4 억제제를 넣지 않아도 되게 하는 방법은  이 인크레틴이 오래가게 하는 방법이죠. 

인크레틴 중 GLP1 의 유사체로 만든 것이 바로 리라글루타이드( Liraglutide) 입니다. 인크레틴을 변형해서 DPP-4 에 분해당하지 않도록 조작했습니다. 그리고 알부민에 붙도록 지방산을 붙여서  체내에서 상당히 안정합니다. 그래서 5분도 살아있지 못하던 인크레틴은 하루에 한번만 주사해도 체내에서 24시간을 멀쩡히 기능합니다. 이렇게 Vitoza 라는 당뇨병 약이 발매되었습니다. 이후 이것을 삭센다로 브랜드명을 정하고 비만약으로 만듭니다. 삭센다를 1년 동안 매일 맞으면 한 66%의 확률로 적어도 10% 정도는 살이 빠집니다. 1년이 길긴 하지만 이 정도로 충분한가 봅니다. 그만큼 인기가 많은 것을 보면 말입니다. 사실 개인차가 있어서 더 짧은 기간 안에 이런 체중감량이 가능하다고도 합니다. 

또, 1주일에 1회 투여하도록 편의성을 높인 버젼은 세마글루타이드 (semaglutie) 입니다. 이것도 역시 알부민에 붙게 조작을 합니다. 지방산을 연결하는 링커를 길게 해서, GLP1 이 GLP-1R 에 붙지 않도록(붙으면 활성이 떨어지니까) 하고, 몇가지 아미노산을 비천연으로 조작했더니 1주일을 체내에서 안정하게 있더라 라는 연구결과가 나왔습니다.  그리고 역시 당뇨가 아닌 비만에 허가받은 위고비(Wegovy)가 우리손에(아직 우리나라에는 없지만) 있습니다. 이 제품의 임상결과는 투여받은 50.5% 가 15% 이상의 체중을 떨구었습니다.