Autophagy 단계와 관련 단백질, ATG(Autophagy-related) 단백질

ATTEC(AuTophagosome TEthering Compound)  개발에 있어서 주로 연구되는 단백질을 ATG 라고 합니다. 

자가포식(Autophagy)은 세포 내에서 손상된 소기관이나 단백질을 제거하거나 재활용하여 세포 항상성을 유지하는 중요한 과정입니다. 이 과정에는 ATG(Autophagy-related) 단백질들이 핵심적으로 관여하며, 자가포식의 단계별로 다수의 ATG 유전자가 협력하여 진행됩니다. ATG 단백질은 대부분 효모에서 처음 발견되었으나, 이들의 기능은 진핵생물에서 보존되어 있습니다. 아래에서는 ATG 단백질의 주요 그룹과 기능은 아래와 같습니다. 

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1. 자가포식 단계

자가포식은 일반적으로 다음과 같은 단계로 나뉩니다.

1. 시작 단계(Initiation): 자가포식체 형성을 위한 신호가 활성화됨.
2. 단핵막 형성(Phagophore Nucleation): 단핵막(파고포어)의 시작이 이루어짐.
3. 단핵막 확장(Phagophore Elongation): 단핵막이 확장되어 자가포식체 형성.
4. 자가포식체 성숙(Maturation): 자가포식체가 형성되고, 리소좀과 융합.
5. 기질 분해(Degradation): 리소좀 내에서 내용물이 분해되어 재활용.

각 단계에는 특정 ATG 단백질 군이 관여하여 조율합니다.

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2. 주요 ATG 단백질 그룹

2-1. ULK1/ULK 복합체 (Initiation 단계)

• ULK 복합체는 자가포식이 시작되는 초기 단계에 관여하며, 신호전달 경로를 통해 활성화됩니다.
• 구성 단백질:
  • ULK1 (ATG1): Ser/Thr 단백질 키나아제로, 자가포식 시작의 주요 조절자.
  • ATG13: ULK1의 활성화를 보조하며 복합체 안정화.
  • FIP200 (ATG17 유사체): 플랫폼 역할을 하며 단핵막 형성을 촉진.
  • ATG101: ULK 복합체 안정화.

이 복합체는 mTORC1 신호 (영양 상태에 따라 자가포식 억제/활성화)에 의해 조절됩니다.

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2-2. PI3K 복합체 (Nucleation 단계)

• 단핵막 형성을 위한 PI3P(phosphatidylinositol 3-phosphate) 생성.
• 구성 단백질:
  • Beclin 1 (ATG6): 자가포식 복합체의 핵심. PI3K 복합체 형성을 조율.
  • VPS34: PI3P 생성 역할.
  • VPS15 (p150): VPS34의 활성을 조절.
  • ATG14: 자가포식 활성 시 복합체의 특정 멤브레인 표적화를 담당.
  • AMBRA1: Beclin 1의 활성화 조절.

PI3P는 단핵막 형성을 유도하는 단백질 및 지질의 리쿠르팅에 중요한 역할을 합니다.

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2-3. ATG9A 및 막 공급(vesicle trafficking)

• ATG9A는 자가포식막 확장에 필요한 막 물질을 공급하는 유일한 막 단백질.
• 골지체, 엔도솜, 플라즈마막 등 다양한 소기관에서 막을 조달함.
• ATG9A는 복합체(ULK1 및 PI3K)에 의해 조절되며, 자가포식 위치에 막을 전달.

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2-4. ATG12-ATG5-ATG16L1 복합체 (Elongation 단계)

• 단핵막 확장 및 자가포식체 형성에 필수적.
• 구성:
  • ATG12: ATG7과 ATG10에 의해 ATG5와 공유결합 형성.
  • ATG5: ATG12와 결합 후 ATG16L1과 복합체를 형성.
  • ATG16L1: 복합체를 막에 표적화하여 단핵막 연장을 촉진.

이 복합체는 LC3(ATG8)의 지질화(lipidation)를 돕는 역할을 합니다.

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2-5. LC3/ATG8 계열 단백질 (Elongation 및 Maturation 단계)

• LC3는 단핵막 및 자가포식체의 막에 직접 삽입되어 단핵막 확장과 내용물 포획을 조율.
• 과정:
  • LC3-I→LC3-II 변환: ATG7(킬레이징 역할) 및 ATG3(전이효소 역할)에 의해 완료.
  • LC3-II: PE(Phosphatidylethanolamine)와 공유결합하여 막에 결합.
• 역할:
  • 자가포식체 막의 구조적 구성 요소.
  • 선택적 자가포식(Selective autophagy)에서 리셉터 단백질(interaction partner)들과 협력.

LC3 외에도 GABARAP 계열 단백질(GABARAP, GABARAPL1 등)이 자가포식체 성숙 및 막 융합에 관여합니다. LC3와 GABARAP 두 단백질군 간에는 몇 가지 중요한 차이점이 있습니다

1. 기능적 차이:
   • GABARAP 단백질군(GABARAP, GABARAPL1, GABARAPL2)은 막 융합(membrane fusion)과 관련된 활동에서 더 두드러진 역할을 하며, 특히 막 반융합(hemi-fusion)을 촉진하는 활성에서 높은 성능을 보입니다. 이는 LC3 단백질군이 진화 과정에서 이러한 기능을 상실했음을 시사합니다 .
   • 반면 LC3 단백질군(LC3A, LC3B, LC3C)은 오토파지 수용체 및 어댑터의 인식에 더 특화된 역할을 합니다 .
2. 지질화(lipidation) 효율 차이:
   • GABARAP 단백질군은 E3 복합체 없이도 상대적으로 더 높은 지질화를 나타내며, LC3A와 LC3B는 낮은 지질화 수준만 도달합니다. LC3C는 예외로 더 높은 지질화를 보일 수 있습니다 .
3. 진화적 관계:
   • GABARAP 단백질군이 효모 Atg8과 더 밀접한 진화적 연관성을 가지며, 막 융합과 같은 기능을 이어받은 반면, LC3 단백질군은 진화적 특화 과정에서 이러한 기능이 축소되고 다른 역할로 전환되었다고 볼 수 있습니다 .

 

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2-6. 리소좀 융합 및 최종 분해

• 자가포식체가 리소좀과 융합하여 내용물이 분해됩니다.
• 관련 단백질:
  • Rab7: 자가포식체-리소좀 융합에 중요한 GTPase.
  • SNARE 단백질: 자가포식체와 리소좀 막 융합을 매개.

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3. ATG 단백질의 주요 기능 요약

ATG 단백질주요 역할

ULK1, ATG13, FIP200	자가포식 시작 (Initiation 단계)
Beclin 1, VPS34, ATG14	단핵막 형성 (Nucleation 단계)
ATG9A	막 이동 및 공급
ATG12-ATG5-ATG16L1	단핵막 확장 및 LC3 활성화
(ATG8 계열) LC3, GABARAP	자가포식체 형성 및 선택적 자가포식 조율
Rab7, SNARE	리소좀 융합 및 성숙

 

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자가포식은 세포 내 환경 변화나 외부 신호(스트레스, 영양 결핍 등)에 따라 활성화되며, ATG 단백질들은 단독이 아닌 복합체 형성을 통해 단계적으로 기능합니다. ATG 단백질과 관련된 연구는 자가포식 장애로 인해 발생하는 암, 신경퇴행성 질환, 감염 질환 등을 이해하고 치료 전략을 개발하는 데 중요한 기초를 제공합니다.

 

LC3: Microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3

GABARAP: Gamma-aminobutyric acid receptor-associated protein

GABARAPL1: Gamma-aminobutyric acid receptor-associated protein-like 1

 

https://doi.org/10.1080/15548627.2023.2202557