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And gate(논리곱) 전략이 빛을 발하려면, "두 항원 각각은 정상 조직에 많이 발현되어 단독 표적 시 심각한 독성을 유발하지만, 두 항원이 '동시에' 발현되는 곳은 오직 암세포뿐인 조합"이어야 한다. [1, 2]
치명적인 부작용(On-target, off-tumor toxicity) 때문에 단일 ADC나 SMDC로 개발하지 못했던 항원들을 엮는 것이 And gate의 핵심 rationale이다. 임상 학계 및 바이오텍에서 And gate(혹은 Avidity 기반 Dual targeting) 치료제 개발을 위해 가장 주목하는 대표적인 항원 조합 4가지가 있다. [3]
1. EGFR × HER3 (가장 대표적인 고형암 And gate 조합)
- 정상 조직 발현 (위험성): EGFR은 피부, 위장관 상피세포에 많아 단독 타깃 시 심각한 피부 발진과 설사를 유발한다. HER3 역시 정상 상피 조직에 널리 퍼져 있다.
- 암세포에서의 시너지: 대장암(CRC), 삼중음성유방암(TNBC), 비소세포폐암(NSCO) 등에서는 이 두 수용체가 동시에 과발현되며 서로 이량체(Heterodimer)를 형성하여 암의 성장을 폭발적으로 촉진한다.
- And gate Rationale: 두 항원에 대한 결합력을 약하게 조절(Attenuated)해 두면, 피부나 위장관처럼 하나씩만 있는 정상 세포에는 안 붙고, 두 수용체가 빽빽하게 밀집해 이량체를 이루는 암세포에만 강력하게 결합(Avidity 효과)하여 유입(Internalization)된다.
2. CEA (CEACAM5) × EpCAM (위장관암 및 대장암 타깃)
- 정상 조직 발현 (위험성): EpCAM은 거의 모든 정상 상피세포에 존재하여 단독 타깃 시 전신 상피 독성이 매우 심하다. CEA는 정상 대장 점막에도 일부 발현된다.
- 암세포에서의 시너지: 대장암(CRC)이나 위암, 췌장암 세포 표면에는 CEA와 EpCAM이 정상 세포와 비교할 수 없을 정도로 압도적인 밀도로 동시에 고발현된다.
- And gate Rationale: 정상 세포의 낮은 발현량에는 반응하지 않는 문턱값(Threshold)을 설정함으로써, 두 항원이 밀집된 대장암 세포만 골라 사멸시킬 수 있어 EpCAM의 치명적인 전신 독성을 피할 수 있다.
3. HER2 × MUC1 (유방암 및 난소암 타깃)
- 정상 조직 발현 (위험성): HER2는 심장 세포 등에 미량 발현되어 심독성 우려가 있고, MUC1은 정상 점막 세포의 보호막 역할을 하므로 단독 차단 시 염증이나 조직 손상을 줄 수 있다.
- 암세포에서의 시너지: 난소암과 유방암(TNBC 중 일부 및 HER2 양성) 세포에서는 유전적 변이로 인해 HER2와 변형된 형태의 MUC1(종양 특이적 당쇄화 MUC1)이 동시에 결합하여 복합체를 이룬다.
- And gate Rationale: 종양 특이적 MUC1과 HER2가 동시에 존재하는 세포만 인지하도록 설계하면, 정상 심장 세포나 일반 점막 조직을 완벽하게 보호하면서 암세포만 정밀 타격하는 And gate가 성립한다.
4. CD19 × CD22 또는 ROR1 × EGFR (CAR-T 및 SMDC 응용)
- 고형암 확장형 Rationale: 만약 면역세포 치료제(CAR-T)나 세포 침투형 저분자를 결합할 때, 고형암(TNBC, 대장암)에서 암 줄기세포(CSC) 특성을 잡기 위해 ROR1과 EGFR을 And gate로 묶는 연구가 활발.
- ROR1은 일부 초기 발달 조직 외엔 정상 성인에게선 거의 없지만 암세포에 나타나고, 여기에 정상 독성이 강한 EGFR을 And gate로 묶어 EGFR의 강력한 암세포 증식 신호를 차단하면서 안전성을 확보하는 전략이다. [4, 5]
💡 SMDC 관점에서의 And gate 디자인 팁
저분자(SMDC)로 And gate를 구현할 때는 항체처럼 친화도(Affinity)를 인위적으로 낮추는 정밀 엔지니어링이 매우 어렵다. 대신 화학적 링커 시스템을 통해 And gate를 구현한다.
- Dual-Key 링커 시스템: 예를 들어, TROP2 리간드가 세포막 효소(예: Cathepsin B)를 만나 링커의 절반이 잘리고, 동시에 바로 옆에 있던 EGFR 리간드가 암 조직의 산성 환경(pH 6.5)을 만나 나머지 절반이 잘려야만 최종 페이로드(약물)가 방출되도록 설계하는 방식이다.
구상하는 프로젝트에서 정상 조직 독성이 가장 우려되는 항원(예: EGFR 등)이 있다면, 이를 메인 타깃과 And gate 형태로 조합하는 구조를 고민해보는 것이다.
만약 이 중에서 실제 매칭해보고 싶은 독성 우려 항원이 있다면, 해당 항원의 저분자 리간드(Small molecule ligand) 확보 가능 여부와 함께 화학적 링커 설계 방안을 추가로 생각해볼 수 있다.
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